Fattori genetici e risposta farmacologica

I fattori genetici rappresentano i determinanti più importanti di variabilità della risposta ai farmaci e sono responsabili di marcate differenze quantitative e qualitative dell’attività dei farmaci tra diversi pazienti.
Quasi tutti i farmaci, durante il loro passaggio attraverso il fegato o altri organi, vanno incontro a processi di metabolizzazione controllati da enzimi. Essi, inoltre, reagiscono con diverse proteine plasmatiche e tissutali, attraversano le membrane biologiche e interagiscono su specifici siti recettoriali.
Teoricamente, una mutazione che modifichi una qualsiasi di queste proteine può determinare un’alterazione dei processi farmacocinetici o farmacodinamici. Ad esempio, anomalie genetiche a carico di enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci possono rallentare l’inattivazione e l’eliminazione di alcuni farmaci, aumentando il rischio di effetti tossici a dosi terapeutiche standard. Differenze strutturali delle proteine ematiche, geneticamente determinate, potrebbero modificare le affinità di legame del farmaco alle proteine stesse, con una conseguente alterazione del rapporto tra quota libera e quota legata al farmaco. Analogamente, prodotti genici abnormi, espressi in corrispondenza del sito d’azione di un farmaco, possono determinare un aumento o una diminuzione della risposta alle normali concentrazioni terapeutiche di quel farmaco.
I polimorfismi genetici sono varianti alleliche che mostrano una frequenza di espressione uguale o superiore all’1% della popolazione. La maggior parte dei polimorfismi dipende da mutazioni genetiche che coinvolgono singoli nucleotidi e determinano l’espressione di proteine varianti che differiscono per un singolo aminoacido. Questi tipi di varianti alleliche vengono denominati polimorfismi a singolo nucleotide (SNP = single nucleotide polymorphism).
Il polimorfismo genetico degli enzimi deputati alle reazioni di biotrasformazione dei farmaci determina la presenza, nella popolazione, di sottogruppi di individui che differiscono nei valori standard farmacocinetici.
Gli studi di farmacogenetica consentono di distinguere gli individui metabolizzatori lenti, che biotrasformano un farmaco in maniera ridotta (fenotipo PM = poor metabolizer), dai soggetti normali che vengono definiti metabolizzatori rapidi (fenotipo EM = extensive metabolizer). Un noto polimorfismo genetico del metabolismo dei farmaci è quello relativo all’espressione deficitaria o assente dell’isoforma 2D6 del citocromo P450 epatico (CYP2D6).
Diversi farmaci sono metabolizzati tramite acetilazione; anche in questo caso gli individui possono essere suddivisi in acetilatori lentirapidi. La bassa capacità di acetilazione è correlata alla ridotta o assente espressione di un enzima epatico dotato di attività N-acetiltransferasica (NAT-2).
I metabolizzatori e gli acetilatori lenti possono manifestare risposte indesiderate in seguito alla somministrazione di dosi terapeutiche di alcuni farmaci, mentre l’efficacia terapeutica di tali dosi può essere ridotta negli individui acetilatori rapidi.

Fattori genetici

Articolo creato il 4 settembre 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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