Farmaco-tolleranza (o farmaco-abitudine)

La farmaco-tolleranza (o farmaco-abitudine) è quel fenomeno che causa una riduzione dell’intensità dell’effetto a seguito di ripetute somministrazioni. Si stabilisce in proporzione alle dosi somministrate, al numero delle somministrazioni e, soprattutto, alla brevità dell’intervallo intercorso tra queste. Poiché la tolleranza si stabilisce verso la dose e non verso il farmaco, è sufficiente aumentare la dose per ristabilire l’azione farmacologica compromessa o perduta; ciò determina un progressivo spostamento della curva dose-effetto verso destra.

La farmaco-tolleranza può essere congenita o acquisita:

  • La tolleranza congenita (o innata) è quella tolleranza dovuta al corredo genetico del paziente che determina un minore effetto del farmaco; si manifesta sin dalla prima volta che il farmaco viene assunto. Possono contribuire polimorfismi dei geni codificanti per enzimi coinvolti nelle varie fasi farmacocinetiche, come anche variazioni nelle risposte recettoriali.
  • La tolleranza acquisita, invece, può distinguersi su base farmacodinamica, su base farmacocinetica o può essere appresa.
    • La tolleranza farmacodinamica si basa sul fatto che i recettori non sono delle strutture statiche, quindi possono andare incontro a delle variazioni; somministrando un agonista in maniera ripetuta, varia la sensibilità al farmaco, varia il numero dei recettori liberi sul quale il farmaco può andare ad agire (per un fenomeno di down-regulation), si perde l’affinità per l’agonista e si ha incapacità di trasdurre il segnale; il risultato è una diminuzione dell’effetto farmacologico.
      Tale riduzione può essere omologa, specifica per il recettore attivato, o eterologa (o crociata) quando la desensibilizzazione interessa anche altri recettori che utilizzano la stessa via di trasduzione del segnale o gli stessi effettori.
    • La tolleranza farmacocinetica si basa sulla riduzione della biodisponibilità del farmaco a seguito di cambiamenti della distribuzione o, più frequentemente, del suo metabolismo. Ciò avviene, ad esempio, se un farmaco è di per sé un induttore enzimatico: esso determina un aumento del metabolismo del farmaco stesso (e di altri farmaci).
      Un altro caso di tolleranza farmacocinetica è lo sviluppo di resistenza delle cellule tumorali ai farmaci citotossici, dovuta alla produzione della glicoproteina P, che trasporta il farmaco fuori dalla cellula, determinando così una riduzione della concentrazione dell’agente chemioterapico all’interno della cellula.
    • La tolleranza appresa si distingue in comportamentale e condizionata.
      • La tolleranza comportamentale si presenta quando si acquisiscono strategie atte a conservare una certa funzione nonostante lo stato tossico (ad esempio, gli alcolisti possono imparare a percorrere una linea retta). A livelli maggiori di intossicazione, la tolleranza comportamenta­le viene a mancare e le carenze si manifestano.
      • La tolleranza condizionata (tolleranza specifica per una determinata situazione) è un meccanismo di apprendimento che si sviluppa quando riferimenti o stimoli ambientali visivi, odori o situazioni sono correlati co­stantemente alla somministrazione del farmaco. Quando un far­maco modifica il bilancio omeostatico inducendo sedazione, cambiamenti della pressione, della frequenza di pulsazioni, della motilità intestinale ecc., s’instaura una reazione riflessa o di adattamento atta a ripristinare la condizione iniziale. Se un far­maco viene sempre assunto in presenza di dati riferimenti am­bientali (odore associato al farmaco, visione della siringa), que­sti possono anticipare la presenza del farmaco e dare origine a fenomeni di adattamento ancora prima che il farmaco raggiunga il sito d’azione. Se il farmaco è sempre preceduto dagli stessi segnali ambientali, la risposta adattativa sarà appresa e questo im­pedirà la manifestazione totale dell’effetto del farmaco, quindi ci sarà tolleran­za. Quando il farmaco viene assunto in circostanze nuove o inaspettate, la tolleranza è ridotta e gli ef­fetti farmacologici sono aumentati.

La tolleranza acuta si riferisce alla rapida tolleranza che si sviluppa dopo episodi parossistici d’abuso. Questo è l’opposto della sensibilizzazione osservata con l’assunzione intermittente della dose.

La tolleranza inversa è quel fenomeno che causa un’ipersensibilizzazione ad una determinata sostanza; un esempio è la cocaina: più è somministrata, più gli effetti aumentano.

La tolleranza crociata si riferisce alle condizioni in cui l’uso ripetuto di un farmaco di una certa categoria conferisce tolleranza non solo al farmaco usato, ma anche ad altri farmaci dotati di simile struttura e meccanismo d’azio­ne.
La tolleranza crociata può essere voluta perché permette la disintossicazione da farmaci/sostanze che hanno causato dipendenza.

Articolo creato il 4 settembre 2010.
Ultimo aggiornamento: vedi sotto il titolo.

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